Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss der „bösen Jungs“ lässt sich nutzen: Ein berüchtigter Krankheitserreger im Zuckerrohr könnte zur Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika werden, berichten Forscher. Sie haben den ausgeklügelten Mechanismus entschlüsselt, mit dem der „Kampfstoff“ des Pflanzenpathogens für uns gefährliche Bakterien vernichten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die “Krankenhausbakterien” kaum Resistenzen entwickeln, behaupten die Forscher.

Man spricht von der „Antibiotika-Krise“: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – manche bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Mittel entwickelt. Wer sich mit einem solchen resistenten Erreger infiziert, riskiert den Tod, denn die medizinischen Möglichkeiten sind heute ähnlich wie vor über 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich tausende Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen bisheriger Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff aus einer überraschenden Quelle: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans produziert, das bei Zuckerrohr sogenannte Blattstreifen verursacht, die erhebliche Schäden an Nutzpflanzen verursachen. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um die Pflanzen zu schädigen und sich so ausbreiten zu können. Neben seiner Funktion bei der Bildung von Blattstreifen entdeckten Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin zerstörten viele Krankheitserreger, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es wurde bereits deutlich, dass die Wirkung auf der Störung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Menschen und Tieren kann so der Umgang mit dem Stoff erspart werden. Die Verwendung von Albicidin für die Entwicklung von Antibiotika wird jedoch bisher dadurch behindert, dass nicht klar ist, wie der Wirkstoff auf das bakterielle Enzymsystem einwirkt. Wie ein internationales Forscherteam der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie entscheidende Erkenntnisse ermöglicht. Durch die Untersuchung kryokonservierter Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die ausgeklügelten Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Den Forschern zufolge zielt der Wirkstoff auf ein Protein ab, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt, die so genannte DNA-Gyrase. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie, ein Prozess, der für das reibungslose Funktionieren von Zellen von entscheidender Bedeutung ist. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchtrennen. Dies ist ein heikler Punkt, da gebrochene DNA für Zellen tödlich wäre. Normalerweise setzt Gyrase die beiden DNA-Stücke schnell zusammen, während es seiner Arbeit nachgeht. Genau an dieser Stelle greift Albicidin ein, wie die eisigen Einblicke in den Mikrokosmos zeigen.

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Raffiniertes Sperrpotential

Sie fanden heraus, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf raffinierte Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann sich das Enzym nicht mehr bewegen, um die DNA-Enden zusammenzubringen, erklären die Wissenschaftler. Demnach lässt sich die Wirkung von Albicidin mit einem sperrigen Element vergleichen, das zwischen zwei Zahnräder gequetscht wird. „Es war eine große Ehre zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von dem herkömmlicher Antibiotika unterscheidet. Daher sind das Molekül und seine Derivate wahrscheinlich gegen viele derzeitige antibiotikaresistente Bakterien wirksam. „Außerdem macht es aufgrund der Art der Wechselwirkung Sinn, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungsstelle weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können die Forscher bereits Erfolge vorweisen: Mit ihren Entdeckungen konnten sie Varianten des Antibiotikums mit verbesserten Eigenschaften chemisch synthetisieren. In ersten Labortests erwiesen sie sich bereits in geringen Konzentrationen als wirksam gegen die gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen einbringen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die aufgrund der weltweiten Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten der letzten Jahre ist“, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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